全球肥胖及代谢性疾病的流行使当前社会的公共健康和经济发展面临着巨大挑战。近年来有研究者认为肠道菌群可能在这类疾病的发生和发展进程中发挥着潜在作用，并且尝试着通过调节肠道菌群的功能和组成的方式来对这类疾病进行干预和治疗。以下对肠道菌群和肥胖及代谢性疾病的关系及其可能机制的研究进展综述如下。
一、肠道菌群
人体肠道菌群是一个定植在人体肠道中的复杂的生态系统，包括细菌、古菌、酵母和纤维状真菌等。人的胃肠道中可检测到9个细菌门，其中厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门占优势。据估计，在成人胃肠道中含有至少种不同的超过万亿的微生物，相当于人体细胞总数的10倍，并且在不同的人种中肠道菌群的稳定性、多样性和数量都会不同。人体肠道菌群含有万微生物基因，这相当于人类基因数目的～倍。肠道菌群被认为是个虚拟的器官，宿主及其体内定植的所有微生物被认为是一个超级生物体，越来越多的研究发现，肠道菌群与肥胖及代谢性疾病如糖尿病、动脉粥样硬化等之间也存在着关联。
二、肠道菌群与肥胖及代谢性疾病的关系
1.肠道菌群与肥胖及代谢综合征：
综合目前国内外的研究，肥胖相关的肠道菌群组成模式的变化，尤其是在门水平上的组成[通常以厚壁菌门/拟杆菌门的比值(F/B)来反映]，仍存在着差异。有关鼠和人的研究发现，与对照组相比，肥胖者的F/B的值相对较大，肠道菌群组成的多样性较低，且饮食方式干预后，肥胖者的F/B值会随着体重的降低而减小；但是目前也有研究认为肥胖与F/B值无关或是认为肥胖者的F/B值相对变小。人群研究发现，肥胖个体的肠道菌群谱发生了变化。在肥胖人群中，史氏甲烷短杆菌减少、罗伊乳酸杆菌增多，拟杆菌/厚壁菌比值明显下降，拟杆菌和厚壁菌显著增多，拟杆菌/普氏菌的比值减小，乳酸杆菌的含量相对较高。LeChatelier等对例肥胖和例非肥胖丹麦人的肠道菌群进行了大样本的人群研究，首次发现肥胖和非肥胖人群的肠道菌群种类和数量均存在显著差异，肠道菌群基因丰度低的人与基因丰度高的人相比，更容易发展成为全身性肥胖、胰岛素抵抗、脂代谢紊乱以及更为明显的慢性炎症表型。
肥胖和代谢综合征患者采取益生元(益生元是指食物中不能被消化的成分，能够作为定植在大肠中的有益菌的发酵底物并促进其生长和提高其活性，以促进宿主健康，如菊粉、低聚果糖、抗性淀粉等)等干预措施后，肠道菌群会发生特征性的改变且代谢状况会好转。例如，Fei和Zhao对1例肥胖志愿者采用23周的含有全谷、中药药膳和添加了益生元的饮食(WTP饮食)干预后，该受试者的体重在原先.8kg的基础上减轻了51.4kg，能够产生内毒素的肠球菌的比例由原先占肠道菌群中的35%减少至难以测出；Vrieze等发现，代谢综合征患者在接受了小肠输注健康人的肠道菌群治疗6周后，能够产生丁酸盐的肠道菌群的数量增加，并且胰岛素敏感性显著增加。
2.肠道菌群与糖尿病：
在1型糖尿病患者中，肠道菌群的组成发生了变化。Murri等的研究表明，与健康对照相比，1型糖尿病的患者体内的放线菌和厚壁菌的数量、拟杆菌/厚壁菌的比值均显著降低，而拟杆菌的数量显著增加；双歧杆菌、乳杆菌、拟杆菌/厚壁菌比值与血浆葡萄糖水平呈显著负相关，梭状芽孢杆菌的数量与1型糖尿病患者组的血浆葡萄糖水平呈显著正相关。Mejía-Len等还发现治疗时间超过2年的患者相对于新诊断的1型糖尿病患者，其肠道菌群组成也有不同。
肠道菌群与2型糖尿病密切相关。年在例中国2型糖尿病患者中完成的肠道微生物与宏基因组关联分析(MGWAS)研究发现，2型糖尿病人群有着轻度的肠道菌群失调，一些常见的产生丁酸细菌的基因丰度降低，多种机会性致病菌增多，厚壁菌和梭菌的比例显著性减少。另外一项来自欧洲的MGWAS分析专门针对绝经后女性2型糖尿病患者，研究发现乳酸杆菌属中的4种乳酸菌以及某些梭菌属中的细菌丰度增加，同时伴有至少5种梭菌的丰度降低。尽管针对中国和欧洲2型糖尿病人群的MGWAS分析结果有所差别，但是这两项研究证明了肠道菌群与2型糖尿病有着密切的联系，并且值得进一步揭示其内在联系。此外，Zhang等利用针对16rRNA的高通量测序技术研究发现，中国糖耐量正常人群相对于糖尿病前期人群而言，某些产丁酸细菌的丰度相对较高，2型糖尿病患者的拟杆菌丰度较正常糖耐量和糖尿病前期患者的丰度显著提高。
3.肠道菌群与非酒精性脂肪肝(NAFLD)：
NAFLD的患病率与世界范围内肥胖和代谢性疾病的流行同步上升，目前有较多证据表明，NAFLD的发病与肠道菌群有着密切的联系。
Tsukumo等研究发现，与正常的受试者相比，肥胖受试者的小肠细菌过度生长能够导致严重的肝脏脂肪病变。Raman等发现，NAFLD患者粪便中的乳酸杆菌和厚壁菌门中的一些种属的含量较正常人群显著性升高，而厚壁菌门中的一些种属的含量显著性降低。B?ckhed等认为肠道菌群能够作为一种环境因素调节机体从饮食中获取和储存能量从而调节体脂含量。
4．肠道菌群与动脉粥样硬化：
动脉粥样硬化患者体内的肠道菌群有着特征性的改变。Karlsson等的研究表明，有症状的动脉粥样硬化患者的肠道菌群组成中含有更多的柯林斯菌属，而正常对照组中含有较多的罗氏菌属和真细菌。改变肠道菌群的组成也能够影响动脉粥样硬化的发展，Chen等的研究表明，注射了嗜酸乳杆菌ATCC后能够通过减少氧化应激和炎症反应减缓载脂蛋白E(ApoE)基因敲除小鼠的动脉粥样硬化病变的发展。肠道菌群的代谢产物氧化三甲胺(TMAO)能够促进动脉粥样硬化病变的发展，提高心血管疾病的风险，Koeth等的左旋肉碱饮食干预试验使TMAO的合成增加，研究结果提示，肠道菌群的组成与TMAO的浓度相关，当肠道菌群被口服广谱抗生素抑制后就不会发生上述改变。
三、肠道菌群参与肥胖及代谢性疾病的机制
1．肠道菌群通过肠道激素调节机体代谢和能量平衡：
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和酪酪肽(PYY)都是由远端小肠和结肠的内分泌细胞L细胞分泌的肠道激素，GLP-1作为一种肠促胰岛素激素来控制胰腺的内分泌功能，参与血糖稳态的调节；PYY有调节血糖稳态和有助于减肥的作用，研究发现肥胖者体内的PYY基础水平比痩者的水平低。
研究表明，肠道菌群可以调节肠道内分泌细胞分泌肠道激素，如PYY、GLP-1等。肠道菌群酵解生成的短链脂肪酸(SCFAs)调节肠道激素的释放，抑制摄食并且能够防止饮食诱导的肥胖。SCFAs通过介导游离脂肪酸受体2(FFAR2)来调节PYY和GLP-1，形成能量平衡的一条负反馈通路，控制机体的食欲：当摄食时，肠道菌群酵解，生成SCFAs增加，FFAR2被激活，PYY和GLP-1释放增加，宿主的饱腹感增加；酵解生成SCFAs减少时，PYY和GLP-1释放减少。此外，SCFAs还通过G蛋白偶联受体41(GPR41)来调节机体的能量平衡，研究发现GPR41基因敲除的小鼠中PYY的表达显著下降。
2.肠道菌群通过细菌移位激活固有免疫而引发宿主的慢性轻度炎症：
肥胖者处于一种慢性轻度炎症的状态，肥胖者体内的脂肪组织有炎性细胞浸润并且炎性细胞因子增加。研究表明增加血浆内毒素浓度可以直接引发脂肪组织的炎症，刺激脂肪前体细胞和巨噬细胞增殖。在人体中，细菌及其组成成分会通过细菌识别受体如Toll样受体(TLR)、NOD样受体等来激活体内的免疫细胞，如树突状细胞和巨噬细胞，将抗原转移到溶酶体中降解，从而建立起宿主和肠道菌群之间的联系，即细菌移位，这种细菌移位依赖于微生物的模式识别受体CD14和NOD1，从而引发慢性低度炎症，并且瘦素的调节能够减轻细菌移位。
脂多糖(LPS)成分是肠道菌群中的革兰阴性细菌外膜中的一种内毒素，当细菌死亡溶解后，LPS被释放进入血液循环中。LPS与脂多糖结合蛋白(LBP)结合，再结合CD14，形成LPS-LBP-CD14复合物，激活TLR-4形成复合物并由Kupfer细胞提呈，引发了重要的炎症级联反应，包括应力激活和有丝分裂原激活蛋白激酶、Jun氨基末端激酶、P38等，导致大量的促炎症基因的转录，参与早期炎症发展和代谢性疾病的发生。Amar等研究发现，在高脂饮食诱导的糖尿病发病早期，肠道细菌从肠道中移位至肠系膜脂肪组织和血液中，益生菌(是指一类能够促进宿主肠内微生物菌群的生态平衡，对宿主健康或生理功能产生有益作用的活性微生物)制剂双歧杆菌的animalissubsp.lactis菌株可以逆转这种代谢性的内毒素血症，可以减少黏膜黏附力和革兰阴性细菌的移位，并且糖尿病和脂肪组织的炎症有所缓解。
3.肠道菌群调节内源性大麻素系统而影响肥胖和代谢性疾病：
内源性大麻素有两种受体，CB-1受体和CB-2受体，在能量平衡的调节中起主要作用的是CB-1受体。近年来的研究表明，肠道菌群能调节内源性大麻素系统，从而在肥胖和机体的能量平衡中起着重要的调节作用。肥胖者的内源性大麻素系统是活化上调的，中枢内源性大麻素系统的活化能够增加摄食量和提高体重。研究表明，BMI相同的腹型肥胖者体内的内源性大麻素物质2-花生酰基甘油的水平与腹内脂肪量呈正相关。也有研究显示，小鼠的CB-1受体基因被敲除后体重下降并且不会因为饮食诱导而肥胖，CB-1受体拮抗剂能够减小肥胖受试者的体重和腰围，提高血浆葡萄糖-胰岛素动态平衡。
实验证明，肠道菌群产生的LPS通过LPS受体信号转导依赖机制调节内源性大麻素物质的合成。肠道菌群可以调节内源性大麻素系统CB-1受体，肥胖者肠道屏障功能受到CB-1受体的调控，内源性大麻素系统通过调控CB-1受体改变紧密连接蛋白的分布来使肠上皮的通透性增大导致肠道屏障功能发生紊乱。
4．肠道菌群通过调节胆汁酸代谢而影响代谢性疾病：
正常人的胆汁酸代谢由类法尼醇X受体(FXR)、维生素D受体(VDR)、TGR5(一种G蛋白偶联受体)等来介导。FXR活化后能够抑制胆固醇7α羟化酶(CYP7A1)，调节TG代谢和糖原异生作用并调节肝脏中的脂肪从头合成、极低密度脂蛋白(VLDL)的输出和血浆TG的周转。胆汁酸及其经过肠道菌群作用后的代谢产物能够激活FXR、TGR5、VDR等受体，激活成纤维细胞生长因子19(FGF19)从而调节CYP7A1。
肠道菌群对胆汁酸的转化起着重要作用，初级胆汁酸在回肠和结肠上段细菌的作用下形成次级胆汁酸，肠道菌群对于胆汁酸的调节作用与肥胖和代谢性疾病的发病存在着联系。Ridaura等的研究证明，肠道菌群对胆汁酸代谢的调节作用与小鼠的肥胖发病有关。Vrieze等研究发现，代谢综合征的受试者口服万古霉素后，次级胆汁酸浓度明显下降并伴有初级胆汁酸浓度的显著升高，机体的外周胰岛素的敏感性下降，认为主要是厚壁菌门的变化导致胆汁酸的脱羟基作用显著减弱。
5．肠道菌群参与调控ANGPTL4/FIAF的表达：
ANGPTL4是与血管生成、脂类代谢、葡萄糖代谢、肿瘤及代谢性疾病相关的分泌性蛋白质，主要在脂肪、肝脏、肾脏、肌肉和肠道中表达。ANGPLT4蛋白能够调节肝、脑、脂肪和肌肉组织的糖脂代谢。在Georgiadi等的研究中，易患动脉粥样硬化的小鼠模型在经过ANGPTL4过表达的转基因处理后，动脉粥样硬化的病变面积和巨噬细胞的含量显著性下降。在Aronsson等的研究中，无菌小鼠中定植了乳酸杆菌的F19菌株后，跟对照组的无菌小鼠相比较，循环中的ANGPTL4蛋白的量升高，MRI显示小鼠的体脂量也显著降低。由此可以看出肠道菌群确实参与了ANGPTL4的表达。一方面，肠道菌群激活过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)α和PPARγ途径，从而上调ANGPTL4的表达；另一方面，肠道菌群产生的SCFAs如丁酸，通过独立于PPARγ的方式调节ANGPTL4的表达。
四、肠道菌群在肥胖及代谢性疾病中的应用进展
肠道菌群与肥胖及代谢性疾病之间关系密切。目前研究发现，利用益生元、益生菌、肠道菌群移植等手段来干预肠道菌群，能促进双歧杆菌和某些种类的乳酸杆菌的生长，使体重下降，提高葡萄糖稳态，减轻肥胖相关的代谢性内毒素血症，改善机体的代谢状况，减轻胰岛素抵抗。Woodard等研究发现，接受Roux-en-Y胃旁路手术后的重度肥胖者服用益生菌能够防止细菌过度生长，改善手术的治疗效果。肠道菌群移植能够用于治疗代谢综合征、肥胖和2型糖尿病，改善胰岛素抵抗，提高胰岛素敏感性，体现出其在肥胖及代谢性疾病的治疗方面应用的广阔前景。
综上所述，肠道菌群可能通过GLP-1、PYY等肠道激素调节机体代谢和能量平衡，通过调控内源性大麻素系统、胆汁酸代谢以及调控ANGPTL4/FIAF基因的表达来调节糖脂代谢，并且肠道菌群的紊乱会引发宿主的慢性低度炎症和代谢性内毒素血症。目前在肥胖及代谢性疾病相关的肠道菌群结构和组成方式变化方面的研究中，仍然存在着很多不一致的地方，相关机制仍有待更深入的研究。因此，如何通过合理设计的纵向研究，长期动态观察疾病相关的肠道菌群组成的变化，并且分别从肠道菌群的门纲目科属种等水平上分析，找出与肥胖及代谢性疾病相关性大的肠道菌群的种类，推进基础实验的机制研究，并且在人群中进行干预性临床试验具有较大的实践意义。肠道菌群作为一种新的治疗靶点和方向，能够为肥胖和代谢性疾病的治疗和预防提供一个崭新的探索路径。
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