CellMetabolism肥胖老

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陈皮

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衰弱（frailty）是一种因个体脆弱性增加，机体内稳态失衡，承受压力的能力下降而出现的一种临床综合征。肌少症就是一类典型的衰弱引起的疾病，肌少症是指与年龄相关的一类进行性的全身广泛性骨骼肌质量减少，肌力下降和肌肉功能减退及由此造成生活质量下降和机体功能下降甚至死亡的一组老年综合征。据报道，在老年人中，肌肉质量的减少是肌肉蛋白合成（MPS，muscleproteinsynthesis）对合成代谢刺激（如胰岛素和氨基酸）反应迟钝而非肌肉蛋白分解增加造成的。功能障碍的神经肌肉连接、肌生成、蛋白质质量控制、线粒体功能、以及炎症反应和脂肪浸润的增加等等生物因素，均被认为是与年龄相关的肌肉质量损失和引发肌肉消耗的参与调控机制。

随着人口老龄化及肥胖的迅速发展，人们发现肥胖会加剧老年肌少症的病情，在西方国家，老年肌少症已经发展成一种流行病。肌少性肥胖可致老年人跌倒、活动障碍，影响老年人的生活质量，增加死亡率改变生活方式。饮食和定期锻炼是治疗肥胖的必要手段，然而，由于体重减轻相应的会带来肌肉和骨量的减少，这类必需手段在老年体弱人群中的应用合理性仍存在争议。

我们常说三分靠练，七分靠吃，Villareal在年的研究表明，饮食和运动相结合的方式可以改善老年肥胖人群体弱的情况。后续的研究表明有氧运动和抗阻力运动（主要目的是训练人体的肌肉，传统的抗阻力训练有俯卧撑、哑铃、杠铃等项目）联合方式是减轻体重降低引起的肌肉质量下降最佳的干预措施，并且可以最大程度地改善身体机能。然而，这一系列现象背后潜在的机制却尚未明确。

年7月3日，来自美国贝勒医学院的DennisT.Villareal团队在CellMetabolism杂志上在线发表了题为AerobicPlusResistanceExerciseinObesOlderAdultsImprovesMuscleProteinSynthesisandPreservesMyocellularQualityDespiteCalorieRestriction的临床转化研究报道，阐述了在减肥治疗过程中，有氧结合抗阻力运动在改善肌肉蛋白合成和提高肌细胞质量方面比单纯有氧或抗阻力运动更为有效，从而减少了节食的肥胖老年人肌肉质量的损失。

研究人员首先假设抗阻力和有氧运动与抗阻力运动相结合的方式比单独有氧运动更能改善MPS，从而在WL（weightloss，体重降低）伴随的能量不足的情况下保持较瘦的体重。

研究人员设立了随机对照试验（RCT，randomizedcontrolledtrial）即“肥胖老年人生活方式干预试验”(LITOE，ClinicalTrials.govnumber,NCT)，对符合样本收录条件的47个人进行肌肉代谢亚研究，分析运动干预前后MPS的发生率和基因表达情况，比较6个月时间里有氧或抗阻力运动或两种运动模式结合与体重降低（WL,weight-loss）在：（1）MPS效率（2）肌细胞质量调节因子的表达（如蛋白稳定，线粒体功能，肌生成和炎症）（3）人C端聚集蛋白（CAF，circulatingC-terminalagrinfragment）浓度，三个方面的变化。

符合条件的参与者被随机分为四组，按性别进行分层，具体分组如下：1.对照组，既不进行体重管理，也不进行锻炼干预（CON,n=12）；2.参与体重管理项目和有氧运动训练的有氧组（AEXaerobicexercise,n=11）；3.参加体重管理和参加体重管理计划和抗阻力训练的阻力组(REX,n=12)；4.以及参与体重管理项目和有氧运动与抗阻力运动联合训练的联合组(COMB,n=12)。

初步结果表明，WL联合有氧运动和抗阻力运动对改善肥胖老年人的功能状态最为有效，且与相对保持瘦体重有关。虽然WL在三组运动干预组中的情况是相似的，但是COMB和REX组在肌肉力量增加的同时保留了比AEX组更多的肌肉质量，而COMB组在整体机能状态上的改善最为明显。

接着，研究人员测量了各组人员在基础（营养吸收后）状态和进食稳定同位素亮氨酸标记的混合餐后的血糖浓度，胰岛素浓度和α-酮异丙酸（KIC）的相对富集程度。在稳定同位素混合前后，无论是在基础(吸收后)条件下，还是在进食期间，各组血糖浓度没有差异，均上升了25mg/dl，相比之下，最初进食状态下四组人员的胰岛素浓度均处于较高数值，而6个月的干预之后，AEX组、REX组和COMB组人员的胰岛素浓度均下降且情况相似，但是CON组的胰岛素浓度则保持不变。

尽管胰岛素会刺激年轻人体内的MPS和合成代谢，但几项研究表明，胰岛素刺激MPS对混合餐的反应能力受损是与衰老是相关的，这也对应了老年人一天进食多餐的典型表现。上述结果也表明通过AEX，REX或COMB干预生活方式，在改善胰岛素敏感性和胰岛素对混合餐的反应方面同样有效，支持了WL与定期锻炼相结合的重要性，有助于在负能量平衡期间保持肌肉质量。

随着年龄的增长，肌肉萎缩与机体对食物摄入后进行MPS的应答敏感性降低有关，长期的能量不足可能会加剧这种情况，但运动训练可以抵消这种情况。研究人员分析了AEX、REX或COMB干预方式对个体摄入食物后对MPS率的差异影响。研究结果表明，尽管摄入的热量限制导致WL的负能量平衡，肥胖的老年人可以通过增加MPS的比例来响应和适应运动训练，从而有助于将WL导致的瘦体重损失最小化。COMB和REX组在摄入食物后MPS效率显著提升表明在与WL饮食方式结合的运动类型中，包含抗阻力成分的运动对刺激MPS尤为重要，因此，MPS增加可以保持瘦体重，这也与之前的报告，COMB组和REX组的肌肉损失的会比AEX组少相一致。

运动除了对MPS产生积极的影响外，也可能通过对肌细胞质量的影响来帮助保持肌肉质量和功能，肌肉生长和再生以及MPS的改变可能是与年龄有关的肌少症的病因所在。与其他介导肌肉生长的肌细胞增强因子相比，MEF2A对于成肌细胞的分化和再生是必不可少的，MEF2A的表达在AEX组明显降低，而在COMB组和REX组中，MEF2A的表达则维持在正常水平。同时AEX组的肌肉质量也是下降最多的，或许MEF2A表达水平的降低是AEX组较差的肌肉质量水平的根本原因。

Caspase是一种蛋白水解酶，其除了启动细胞凋亡外还能够促进肌肉的生长和再生。有基于此，凋亡抑制剂IAPs的存在对调节细胞凋亡水平是非常关键的。在运动干预组中，REX组的IAPs家族成员XIAP的表达上升最多，而在AEX组中，其表达水平降低最为明显。另一方面，XIAP靶蛋白CASP7和CASP3在REX组和COMB组中表达上升较多。Caspase3/7能够使细胞获得分化能力，并激活多种原肌原性激酶，瞬时caspases激活促进细胞分化而非凋亡，其活性较短的持续时间是由IAPs保证的。AEX和REX组在XIAPs表达上完全相反的变化形式可能与两组机体维持肌肉质量的能力不同有关。

自噬和泛素-蛋白酶体系统是应激反应激活的蛋白质量控制机制，它们的过度上调或下调会分别导致肌肉萎缩和细胞功能障碍。由饮食和运动引起的压力促进急性萎缩基因的激活，负责肌细胞质量的改善。持续的萎缩基因活化反应会产生持续的细胞压力，可能对造成肌肉萎缩的健康威胁，特别是在年老体弱的群体中。与正常体重个体相比，超重个体由于炎症和氧化应激水平较高，自噬相关基因表达水平较高。在本研究中，COMB组与其他组相比自噬相关基因表达水平较大程度的降低。

同时，为了评估细胞应激状态，研究人员研究了炎症和线粒体应激标志物（引发肌肉萎缩的上游自噬激活因子）的表达情况，与年龄有关的肌肉萎缩会导致线粒体分裂，进而促进蛋白水解途径的激活，对线粒体分裂的抑制能防止肌肉萎缩状态下的质量损失。COMB组内调节线粒体分裂、吞噬和蛋白质稳定的线粒体应激标志物(FIS1,LONP1,LONP2,AFG3L2,andPARL)表达水平降低，而在AEX组内这些标志物的表达水平上升。在卡路里限制、衰老和肌少症的背景下，氧化网络的高激活可能导致更大的分解代谢刺激导致更大程度的肌肉损失。

另外，COMB组个体巨噬细胞浸润标志物的表达降低，免疫抑制剂TGFβ1的表达上升。而运动神经元合成的蛋白聚糖Agrin降解产物CAF（有效的肌肉消耗标志物）的变化在各组人群血清中并未检测到差异。这一发现表明在运动干预下观察到的身体功能的改善不是由于神经肌肉连接效率的变化造成的。

总的来说，抗阻力运动结合有氧运动的训练方式可以改善MPS对合成代谢刺激的反应，并在节食的老年肥胖者中保持肌细胞质量的方式保持较瘦体重，因此，抗阻力运动和有氧运动结合的运动干预方式或许可以作为一种有效的方法改善老年肥胖者的生活质量。

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