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01TREM2抗体治疗阿尔茨海默病
近二十年来，阿尔茨海默病（AD）药物的开发尤其具有挑战性。AD的主要病理特点之一是大脑中β淀粉样蛋白（Aβ）异常聚集，形成毒性斑块。然而，到目前为止，靶向Aβ的药物疗效和安全性并算不上“理想”，包括已上市的Aβ单抗Aducanumab和Lecanemab，还有近期被拒的Donanemab。
目前AD药物开发策略正在多样化，一些院校和企业开始转向免疫系统的研究，来寻找突破的希望。
免疫系统几乎参与了所有疾病的调节，免疫治疗已经在肿瘤治疗中有成功应用；在AD病理过程中，先天性和适应性免疫都是关键的参与者。免疫细胞中的基因突变会干扰免疫信号，并增加患AD的风险。
TREM2是在髓系细胞中表达的单向跨膜免疫反应受体，在中枢神经系统中特异性表达于大脑主要的先天免疫细胞——小胶质细胞（microglia），这类细胞负责大脑细胞代谢物的处理，包括清除Aβ蛋白和tau蛋白。
TREM2在AD中传递维持小胶质细胞反应的细胞内信号，对于小胶质细胞的生存、增殖以及吞噬功能具有重要作用。已有研究显示，TREM2基因的功能缺失可导致增加患AD风险最高达4.5倍（例如TREM2R47H突变）。
DenaliTherapeutics和武田公司开发了一种能够激活TREM2受体的抗体DNL（ATV：TREM2），通过静脉注射给药，有望改善TREM2这一关键大脑免疫基因的功能。
好事多磨。年1月，FDA曾拒绝了DNL（ATV：TREM2）进入临床试验，但未透漏更多原因；但不久，Denali在补充提交更多资料后，其1期临床试验（NCT）在年7月顺利启动，目前正在健康志愿者中进行测试。
近日（年1月12日），来自DenaliTherapeutics、武田公司的科学家们在NatureNeuroscience期刊发表了“ATV：TREM2”治疗AD的相关非临床数据。
ATV：TREM2是突破血脑屏障的新型抗体，基于Denali专有的TransportVehicle（TV）平台开发。该平台一直备受瞩目，除了武田以外，赛诺菲、渤健也是其合作伙伴。
Denali的TV平台专攻跨血脑屏障（BBB）递送，可用于抗体，酶，蛋白质、寡核苷酸等治疗性生物大分子。
TV技术的特色是工程化的Fc片段，该片段能够与BBB上特定的天然转运受体（如运铁蛋白受体TfR）结合，并通过受体介导的胞吞作用传递到大脑。该方法能够提高药物暴露量和大脑中广泛分布，进而潜在地提高治疗效果。
基于TV平台开发的ATV:TREM2是一种高亲和力的人TREM抗体，在Fc结构域中设计了单价TfR结合位点，能够主动转运到CNS中枢神经系统；且引入LALA突变，去除Fc受体结合功能。
与TREM2抗体相比，ATV：TREM2显示出改善的大脑暴露、生物分布和活性。
来源：参考资料1
研究人员在人iPSC衍生的小胶质细胞上测试了ATV：TREM2。结果显示，ATV：TREM2促进了这些关键免疫细胞的增殖并改善了它们的新陈代谢。
此外，进一步研究证实，ATV：TREM2将小胶质细胞转变为代谢反应状态，这与淀粉样蛋白病理诱导的状态不同。在AD小鼠模型中，ATV：TREM2促进了脑小胶质细胞活性和葡萄糖代谢。
来源：参考资料1
总体而言，ATV：TREM2可以改善大脑暴露、生物分布和活性，且显着优于标准IgGTREM2抗体。这也表明，激活TREM2受体以刺激小胶质细胞功能，对于阿尔茨海默病或TREM2功能丧失相关其他神经退行性疾病，可能是一种具有潜力的治疗手段。
"TREM2治疗CNS"理论基础、信号通路、研发进展，详见：TREM2，神经系统疾病的潜在治疗靶点
02TREM2在肥胖症等代谢疾病中的潜力
除了表达于小胶质细胞，最近的研究发现，TREM2在脂肪组织中的脂质相关巨噬细胞上（LAM）表达。对小鼠进行TREM2敲除，则会导致代谢症状，包括脂肪细胞肥大，高胆固醇血症，体内脂肪堆积和葡萄糖耐受不良。
近日（年1月10日），以色列巴伊兰大学的科学家在Nature子刊Scientificreports发表了研究论文，基于公共数据库的分析，为TREM2参与人类肥胖症提供了直接的依据。此外研究还强调了性别、BMI在其中的相关性。
研究中使用了两个大型公共数据库——组织基因型表达库（GTEx）和UKBiobank。
在GTEx数据库中，数据显示了TREM2表达水平与脂肪组织中BMI之间的显着相关性。不过，这种关联在男性中很明显，但在女性中并不明显。
在UKBiobank中，研究人员鉴定出TREM2中的一个与BMI强相关SNP（rsSNP,LP)，携带这一基因的人群具有更高的BMI，但这一现象仅针对女性人群。
研究建议，结合小鼠的实验数据进一步研究TREM2在人类肥胖中的作用，特别是关于TREM2可能的性别特异性影响。
巨噬细胞中的TREM2信号被认为与代谢性疾病有关，TREM2驱动参与吞噬作用、脂质分解代谢和能量代谢的基因表达程序，TREM2的缺失阻止了脂质相关巨噬细胞（LAM）的下游途径。
LAMs对肥胖中内脏脂肪组织重塑(特别是建立冠状结构和抑制脂肪细胞生长)，以及限制肥胖相关代谢脱轨至关重要。类似的转录信号还存在于动脉粥样硬化期间的主动脉巨噬细胞、喂食高脂饮食的小鼠脂肪肝、其他肝损伤模型（急性和慢性）以及人类肝硬化中。
0TREM2高表达巨噬细胞：心脏的“代谢卫士”
年1月12日，浙江大学医学院方向明团队在NatureMetabolism上在线发表了研究论文，发现“以TREM2高表达为特征的心脏常驻巨噬细胞”（TREM2hiMac1细胞）是脓毒症心脏功能恢复的关键细胞亚群。而针对TREM2hiMac1细胞开发新型治疗策略，有望预防和治疗脓毒症心肌病。
研究人员首先鉴定出一种独特的心脏驻留巨噬细胞亚群“Mac1”，它们与脓毒症心脏功能恢复相关。
TREM2在Mac1亚群中高表达，这对于脓毒症心肌病中Mac1细胞的自我更新至关重要。
团队发现，脓毒症期间TREM2hiMac1细胞是心脏的“代谢卫士”。巨噬细胞中的TREM2缺乏会损害Mac1亚群的自我更新能力，影响这些细胞清除缺陷线粒体的能力，从而导致心肌中的Exophers、功能障碍的线粒体的积累。
因此，TREM2hiMac1细胞起到维持心肌细胞线粒体稳态的作用。
来源：参考资料5
小鼠模型中，TREM2基因敲除或TREM2hiMac1细胞缺失会导致心脏组织中的过度炎症反应、加剧心功能障碍、降低生存率。
最后，通过心包内同种异体移植TTREM2hiMac1细胞，脓毒症小鼠心功能显著增强，改善了心脏损伤、炎症、线粒体损伤、ATP水平升高、乳酸水平降低等心功能不全问题。
来源：参考资料5
总体来说，研究表明TREM2对于感染性心脏中Mac1细胞的自我更新和重塑至关重要。TREM2hiMac1细胞移植有助于脓毒症心肌病中心脏功能的恢复。此外，研究还强调，通过利用TREM2来维持Mac1细胞得功能，可能是临床心脏疾病的潜在治疗策略。
04TREM2：癌症新秀靶点
肿瘤浸润巨噬细胞也表达TREM2，它可以结合脂质并通过DAP12传递细胞内信号。巨噬细胞TREM2的高表达与低生存率相关，并且阻断TREM2增强小鼠的抗肿瘤反应。
0年8月11日，华盛顿大学医学院的研究团队在Cell在线发表题为“TREM2ModulationRemodelstheTumorMyeloidLandscapeEnhancingAnti-PD-1Immunotherapy”的研究论文。
该研究发现TREM2敲除小鼠比野生型小鼠对各种癌症的生长具有更强的抵抗力，且对抗PD-1免疫疗法的反应更加敏感。
研究显示，抗TREM2抗体促进了肿瘤内骨髓间室的重塑，促进了保护性T细胞反应，具有抗肿瘤活性，并增强了抗PD-1的免疫治疗。
这意味着，靶向TREM2和肿瘤相关的巨噬细胞，可能是补充检查点免疫疗法的潜在途径。
来源：参考资料6
此外，TREM也可能是一个对于多种癌症都特别有吸引力的治疗靶标，已有研究发现，TREM在多例原发性和转移性肿瘤中绝大多数都高度表达，而在正常组织中并未高度表达。
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SUMMARY小结
在CNS、癌症、代谢、心脏疾病中，TREM2受体都是一个主要的病理诱导免疫信号中枢，可以感知组织损伤并激活强大的免疫重塑功能以应对损伤。
TREM2在特定组织环境中的生理和病理作用（来源：参考资料7）
其中，TREM2靶向药物在AD和实体瘤中已进入临床开发阶段。
不过，TREM2在不同疾病中有不同机制，在为临床设计基于TREM2的策略时，必须考虑其信号传导的复杂性。在AD中，需要促进吞噬作用和阻断炎症，但抗炎TREM2信号传导可能会干扰机体的内在抗肿瘤机制，或导致肝损伤后促纤维化细胞反应增强。
"TREM2"更多理论基础、信号通路、研发进展，详见：TREM2在AD、肥胖症、癌症治疗潜力不容小觑
参考资料
1.ATREM2-activatingantibodywithablood–brainbarriertransportvehicleenhancesmicroglialmetabolisminAlzheimer’sdiseasemodels.DOI:10./s---0
2.TheroleofinnateimmunegenesinAlzheimersdisease.DOI:10./WCO.
.TheroleoftheimmunesysteminAlzheimer’sdisease.DOI:10./j.arr.1.
4.TREM2hasasignificant,gender-specific,effectonhumanobesity.DOI:10./s8---x
5.TREM2hiresidentmacrophagesprotectthesepticheartbymaintainingcardiomyocytehomeostasis.DOI:10./s---5
6.TREM2ModulationRemodelstheTumorMyeloidLandscapeEnhancingAnti-PD-1Immunotherapy.DOI:10./j.cell.0.07.01
7.ThePhysiology,Pathology,andPotentialTherapeuticApplicationsoftheTREM2SignalingPathway.DOI:
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