从全球肥胖药物研发历史来看，最初的研究始于中药麻黄。麻黄为汉药或称中药中的发散风寒药，《神农本草经》记载其根茎用药可发汗散寒、宣肺平喘、利水消肿。年，受中国传统医药实践的启发，日本化学家长井长义提纯了麻黄中的有效成分麻黄碱（ephedrine），随后年，罗马尼亚化学家实现了麻黄素的人工合成。与此同时，基于麻黄碱的化学结构，化学家很快合成了一系列结构上非常相似的小分子化合物，至年，美国化学家戈登?埃利斯开始试验各种麻黄类似物的药用功效。其中，一种名为安非他明（amphetamine，苯丙胺）的药物成功上市销售，用于缓解鼻塞和哮喘。后发现其为致幻类毒品，属于需要严格管制的精神麻醉品。但医生发现其具有明显的体重降低作用。后在年，两位美国医生证明安非他明可抑制狗的食欲，也可有效降低受试人体重。后续的科学家通过化学结构修饰改造安非他明，视图找到其类似物，在具有减肥作用的同时，降低其成瘾性。后一种名为芬弗拉明（fenfluramine）的化学物质于年上市，但其并不令人满意，一方面，其减肥效果不如安非他明，另一方面，尽管无成瘾性，但其副作用（恶心、焦虑、头疼）远强于安非他明。直到年，芬弗拉明与另一种表现平平的减肥药芬特明（phenternine）联合用药，产生了神奇的效果，以“芬芬”这个响亮的名字在美国上市，年，全美医生开出万张芬芬处方。但好景不长，由于致命的心血管副作用（如瓣膜性心脏病和肺高血压），FDA在年将芬弗拉明强行退市（芬特明未退市）。但芬弗拉明通过激活5-羟色胺（5-HT）受体抑制食欲的机制启发科学家们开发新的有效安全的减肥药物。
年，FDA批准了一个全新的减肥药氯卡色林（lorcaserin），其作用机制与芬弗拉明类似，通过特异性激活脑中5-HT2C受体，促使产生饱腹感和抑制食欲，其对调控脂肪和热量摄取5-HT2C受体的作用具有高度选择性，且在获准治疗剂量下对5-HT2A和5-HT2B介导的信号通路影响不大，故在心血管方面更安全。不过，由于充血性心力衰竭患者心脏中5-HT2B受体数量提高，这类患者服用需谨慎。氯卡色林主要针对食物摄入，奥利司他（orlistat）是一种脂肪酶抑制剂，通过减少身体对能量的吸收达到减肥的目的。年，FDA批准了剂量为mg的奥利司他作为处方药，用于与低热饮食一起帮助减肥，以及防止减肥后反弹。这就是减肥药“赛尼可”。年，FDA又批准了另一个版本的奥利司他（60mg）作为非处方药销售，用于成人的减肥。另外，增加能量消耗也是减肥药的一个重要方向。米拉贝隆（mirabegron）片剂由日本安斯泰来(Astellas)制药公司开发，于年9月16日在日本上市，年6月28日经FDA批准用于治疗成年人膀胱过度活动症（OAB），商品名为Mrbetriq。年1月，美国哈佛医学院的科学家证明，米拉贝隆可显著激活健康人体棕色脂肪的活动，提高身体新陈代谢，降低体重，或可老药新药开发成肥胖药物。
从美国内分泌学会在年发布了《肥胖的药物管理：内分泌学会临床应用指南》来看，目前FDA共批准了6种减肥药物，包括氯卡色林（Belviq，Eisai，年获批）、盐酸芬特明-托吡酯（Qsymia，Vivus，年获批）、环丙甲羟二羟吗啡酮（纳曲酮）/安非他酮（Contrave，Takeda，年获批）、利拉鲁肽（Swxenda，NovoNordisk，年获批）、芬特明和奥利司他（Xenical，Roche，年获批）及非处方型奥利司他（Alli，GlaxoSmithKline，年获批）。从全球肥胖药物研发阶段来看（图1），经检索，目前共有个药物的适应症中有肥胖（obesity），其中，上市药物9个，注册药物4个，预注册药物1个；进入临床研究药物共计47个（I期临床24个，II期临床21个，III期临床2个），仅占全部药物的5%；有个药物处于药物发现阶段。此外，另有大量药物处于研发暂停（10个）、撤回（3个）、不再继续（个）、无研发进展（个）阶段，占全部药物数量的73.6%。
尽管肥胖药物的安全性要求极高，市场上获批药物数量非常有限，且有药物由于不良反应撤市（如西布曲明），但考虑到肥胖和超重流行以及抗肥胖药物市场潜力巨大、而现有抗肥胖药物又远远不能满足临床需求等因素，不少制药公司仍在继续积极致力研究与开发新的抗肥胖药物（表1）。从药物数量上来看，目前处于临床研究阶段至上市阶段的药物中，适应症中有肥胖（obesity）的药物共59个，其中有26个药物同时用于治疗2型糖尿病（Non-insulindependentdiabetes），表明二者的病理学相关性。从药物作用机制看，GLP-1激动剂semaglutide、胰岛素增敏剂tesofensine、SGLT-2抑制剂canagliflozin等均针对肥胖开展了临床研究。从临床试验开展的日期来看，目前处于研发链后期的肥胖药物都是近几年（年~年）才开展相关研究，不过，从已有数据看，许多在研抗肥胖药物都存在某些安全性潜忧，预期日后很难通过美国FDA的严格审查。
表1处于临床研发后期阶段中的主要肥胖药物
肥胖是一种代谢性疾病已成共识，肥胖的发生与基因、环境、生活方式及炎症关系密切，既往按体重指数作为唯一诊断标准的分类方法已不能满足临床对肥胖的诊治和治疗判断。因此，年的美国糖尿病学会（ADA）年会上引入了代谢性肥胖的概念，年的美国临床内分泌学会（AACE）年会上又提出了对肥胖按并发症分类的建议，究其原因，是专家们已认识到肥胖发病原因迥异，转归不同，治疗的目的是调节代谢而不是单纯减重。肥胖的发生原因各异，特点不同，具有基因多态性，也是治疗不得力的主要原因之一。肥胖的遗传背景也越来越引起人们的重视，过去的少食多动的理论也收到了新的挑战。近期的研究发现，个体间约40％～70％体重指数（BMI，常用于定义和评估肥胖）差异都被归因于遗传因素。之前至少已经发现77个位点与肥胖有关。但更大部分的BMI基因变异仍未探知。
近日，一项刊登于《Science》上的研究报告中，来自牛津大学和隆德大学的研究人员介绍了遗传学和生活方式因素之间的相互作用和关联，深入剖析引发2型糖尿病和肥胖的原因。研究者PaulFranks说道，环境因素能够干扰细胞和生理学过程，并且对个体易于患某种疾病有着一定的效应，比如2型糖尿病，而且这些环境因素很有可能通过对基因组功能的调节来发挥作用，当然在这个概念背后有一个引人注目的原理，但目前研究人员却并不是很清楚这些过程发挥作用的分子机制。此外，有研究证据表明，诸如DNA甲基化和组蛋白修饰等表观基因组改变是上述过程的重要特性，这些修饰作用能够影响基因转录及翻译的方式和功能；此前研究中研究人员主要集中研究了食物中的组分，以及哪种饮食方式能够降低个体肥胖和2型糖尿病的风险，但截至目前为止，并没有来自流行病学或临床试验的证据表明，特殊的饮食方式能够较长时间地维持体重降低及降低糖尿病的风险，有些类型的膳食脂肪或许是有害的，而实际上其它类型的脂肪或许是具有保护作用的，研究人员总结道，目前大家广泛认为的维生素D补充剂能够降低血糖水平以及2型糖尿病的理论或许并不可能是准确的。并且，近年来，研究人员开始感兴趣研究肠道微生物组在2型糖尿病和肥胖发病过程中扮演的重要角色，研究者MarkMcCarthy指出，多项研究都检测了正常人群和肥胖、2型糖尿病人群肠道微生物组组成的差异，但具体的因果关系研究者目前并不清楚。此外，个体较高或较低的出生体重也和其后期生活中患2型糖尿病直接相关，而这些关系似乎能够反映胎儿和母亲之间遗传变异的复杂关联性，以及子宫内环境对胎儿的影响。最后研究者表示，目前对2型糖尿病和肥胖发生的机制的理解并不够深入，对遗传学的深入研究或将帮助研究人员理解多种疾病发生的分子机制，通过研究机体基因表达对环境因素及生活方式改变的反应，研究者们就能够更好地理解并且根据每个人的不同情况来制定相应的健康建议和治疗方法。
参考资料：
1.徐赫男，从两个新指南看肥胖糖尿病患者的减肥药使用，糖尿病天地·临床，，10（1）：11-15.
2.马培奇，抗肥胖药物研究进展，上海医药，,34（5）：52-55.
3.Thomsonpharmacortellis数据库，检索日期：年10月13~14日.
4.王立铭著，吃货的生物学修养——脂肪、糖、代谢病的科学传奇。清华大学出版社，年9月，第一版。
5.AdamE.Locke,BratatiKahali,SonjaI.Berndt,etal.Geneticstudiesofbodymassindexyieldnewinsightsforobesitybiology.Nature,,():-.
6.PaulW.Franks,MarkI.McCarthy.Exposingtheexposuresresponsiblefortype2diabetesandobesity.Science,,():69-78.
赞赏
长按白癜风是怎样得的北京白癜风专科医院怎么走
转载请注明地址:
http://www.demmc.com/zcmbjc/949584.html
当前时间：