南京国家肾脏疾病医学研究中心
年，国际肾脏病学会（ISN）与国际肾脏基金联盟（IFKF）联合提议将每年3月的第二个星期四定为“世界肾脏病日”，旨在提高全球各界对于慢性肾脏病及肾脏病预防的意识。年3月9日是第12个世界肾脏病日，今年的主题是“肾脏病与肥胖：健康生活方式，维系肾脏健康”。为普及肥胖与肾脏病的相关知识，《自然评述·肾脏病学》（NatureReviewsNephrology）以问答的形式，特邀5名来自不同国家肾脏病领域的优秀学者撰文阐述肥胖与肾脏疾病，我国代表为国家肾脏病临床研究中心的刘志红院士。今日出版的《中国医学论坛报》撷取了刘志红院士撰写的部分进行刊登。1问题：生活方式在多大程度上影响了肾脏？生活方式的改变如何影响肾脏疾病的流行病学？
生活方式，包括饮食、运动、吸烟以及饮酒，是慢性非传染性疾病患病率升高的直接影响因素。一些非传染性慢性疾病，如糖尿病、高血压、肥胖和肿瘤，在全球范围内，不仅是全球发病率高，病死率高和死亡率的主要原因，也是导致慢性肾脏病（Chronickidneydisease，CKD）患病率增加的重要原因之一。50%的2型糖尿病患者中约50%伴有CKD，而肥胖患者发生CKD的风险将提高23%。肥胖亦是脂肪肝，肾结石和癌症（包括肾癌）的危险因素。糖尿病和肥胖会进一步影响疾病预后，导致CKD预后不良。（图）
在过去30年里，2型糖尿病的患病率不断攀升，同时糖尿病相关的CKD患病率也急剧升高，同时2型糖尿病的患病率也在升高。年一项调查显示，目前在中国的住院患者中糖尿病相关的CKD比肾小球肾炎更常见，而肾小球肾炎长期以来曾经是中国终末期肾病（End-stagerenaldisease，ESRD）的主要病因。此外，美国的研究系列尸检数据显示，肥胖相关性肾病（Obesity-relatedglomerulopathy，ORG）的发病率从-年的0.2%逐步升高到-年的2.0%。另一项研究发现指出体重数（Bodymassindex，BMI）30kg/m2的患者发生ESRD的风险是正常体重患者的3倍。虽然仅有一小部分CKD患者会进展至ESRD，但肾脏替代治疗（透析或者肾移植）无论是对患者个人还是医疗保健体系均是巨大负担，因此，预防或延缓肾脏病的发生和进展显得尤为重要。
2问题：肥胖和肾脏疾病的发生其间直接致病机制的证据是什么？
目前有证据表明肾脏血流动力学和脂肪组织衍生的脂肪因子（Adiposetissue-derivedadipokines）的改变在ORG的发生中具有核心作用。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin-angiotensin-aldosteronesystem，RAAS）过度活化导致肾小球高滤过、肾小球滤过率（GlomerularFiltrationRate，GFR）升高及肾小管钠水重吸收增加，从而引起溶质转运至致密斑减少，球管反馈机制失灵活，入球血管扩张，导致肾小球高灌注，高压力和高滤过和高压力。脂肪组织是机体的一个内分泌器官，可分泌多种脂肪因子，包括血管生成素、血管内皮生长因子（Vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）、组织蛋白酶、瘦素、脂联素和抵抗素等，这些都参与细胞肥大、细胞外基质聚集和肾纤维化过程。脂肪细胞和脂肪中浸润的巨噬细胞是血管紧张素的重要来源，循环中血管紧张素原的水平随着BMI的升高而增加。静脉输注血管紧张素II会导致循环中和肾脏中脂肪细胞衍生的血管紧张素原显著升高。此外，肥胖患者肾小球高滤过和肾小管重吸收障碍还与机体胰岛素抵抗状态有关。胰岛素介导的PI3K-Akt-mTOR通路对足细胞肥大和适应性至关重要。脂质代谢异常以及脂质异位聚集也有助于ORG的发展。
分子遗传学和表观遗传学以及计算机生物信息学的发展、系统生物学方法学的应用，将为深入研究ORG的发病机制及潜在的分子靶向治疗提供帮助。
3问题：关于肥胖相关伴肾脏病的治疗现状及进展的看法是什么？
基于肥胖相关性肾病的致病机制，RAAS阻滞剂及减轻体重（饮食控制或减肥手术）应是延缓ORG疾病进展的两种重要手段。ACEI和ARB可以减少ORG患者蛋白尿、降低ORG患者ESRD的发生率。建议生活方式干预，如包括运动、饮食营养治疗、生活方式行为改变等作为预防和治疗肥胖症的一线方案。美国NIH肥胖教育倡议专家组建议，肥胖者宜采取个性化饮食策略，应减少-千卡/天的热量摄入，每周5天进行45分钟中等强度的有氧运动。饮食控制短期内可能即会使体重减轻，但维持体重则需要持续的生活方式改变，包括长期的饮食控制和规律的运动。
提高人们对肥胖导致危害不良影响的认识很重要，但是盲目使用一些“减肥药”一定要需谨慎。有些肥胖者可能会选择危险的方法来减轻体重，从而导致严重后果。有一个惨痛的教训值得我们记取。年，比利时报道了一组以快速进展性肾间质纤维化为表现的肾病患者炎，在追溯病因时发现所有的病例均服用过含有相同成份的中药减肥药。进一步分析发现减肥药中含有马兜铃酸，此成份可以导致肾纤维化和ESRD。
如前所述，肥胖相关肾病患者常常同时合并高血压，糖尿病和心血管疾病等并发症常与其它一些非传染性疾病并存，评估ORG患者的并发症非常重要。因此，对有并发症的肥胖相关肾病症患者的治疗和管理需要整体评估和综合的治疗方案，包括来自肾脏科医师、内分泌科医师、心内科医师以及营养师的多学科合作等多学科专家的诊治意见。
4问题：肥胖和肾脏病发生之间还有哪些问题没解决仍存在哪些难题？
在ORG流行病学研究中，有一些谜题尚未解开。大部分肥胖症患者并不会发展成ORG，其中仅少部分会进展至ESRD。此外，约25%的肥胖症患者的代谢指标均在正常范围，即所谓被认为是“代谢健康者”的。这些现象提示结果暗示着单纯肥胖似增加体重不足以导致肾脏损害。
研究结果表明肥胖具有明显的家族聚集性。若亲属中有肥胖症者，即使不居住在一起，不存在相同的运动和饮食模式，其罹患肥胖症的风险也会大大升高。有研究发现基因背景对新证据指出许多不同因素（包括基因）的相互作用，影响着机体在血糖对膳食后的血糖的反应及体重增加中扮演重要的角色，随后对体重减轻产生影响。研究阐明肥胖发生了解潜在的关联基因，影响因素将有助于发现更有效的治疗方法，并帮助识别高危个体以进行早期干预。
有研究认为肥胖可能是CKD的保护性因素，不过这一结论仍存在争议。纵向分析表明BMI与显性蛋白尿和ESRD的进展随时间呈U型关系。但横断面研究显示虽然BMI高者出现伴显性蛋白尿的风险升高，而发生而ESRD的风险较低较低。上述这些问题均消瘦本身是肾脏病的危险因素还是疾病进展的标志尚不清楚，有待进一步研究。
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