何肖胡雷陈栋
中华肥胖与代谢病电子杂志,Vol.2,No.1:49-52
肥胖症是一种由多因素引起的慢性代谢性疾病，早在年世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）就已将它列入疾病名单。年WHO公布的数据表明，全球至少有4亿的15周岁以上的成年肥胖症患者，预计到年，该数字将增长到7亿[1]。由此可见，超重和肥胖症已逐步成为全球性的流行性疾病。不育症，是指由男性因素引起的婚后同居1年以上未采取任何避孕措施而女方未怀孕。WHO的调查报告表明，全球在生育年龄范围内的夫妻有15%存在不育；在美国，每13对夫妻中就有1对受到不育的困扰[2]；而在我国，不孕不育症的发生率占育龄夫妇的15%~20%。近年来，研究人员发现男性不育症患病率的增高、男性精子质量的下降和肥胖症患病人数的增加存在一定的时间一致性。且相关研究表明，通过改变生活方式将体重控制在正常范围内，可以有效改善男性的精子质量。目前，关于肥胖症降低男性生殖能力的机制探讨出现了很多，但大多数处于探索阶段。肥胖症对于男性生殖能力的影响是复杂的、多方面的，本文就肥胖症影响男性生殖能力的病理生理机制作一综述。
一、性发育
性发育包括生殖器官的形态变化、功能发育和第二性征的发育。男性青春期睾丸的发育状况与成年后的生育能力密切相关。青春期肥胖症究竟是引起性早熟还是性发育迟缓仍存在争议。Lee等[3]的研究认为肥胖症会引起性发育迟缓；国内的研究发现肥胖青少年的性发育明显落后于同龄的正常体重青少年，其阴茎的自然长度和睾丸的平均容积均小于后者[4]。性发育严重迟缓的肥胖症青少年因机体内分泌功能紊乱、相关激素分泌不足或过量、下丘脑–垂体–睾丸轴调节功能紊乱，故而需要及时进行干预和治疗，否则易造成成年后小睾丸、小阴茎和成年后精子质量下降等。在青春期发育过程中，由肥胖症带来的一系列内分泌变化，可对男性的性发育起到延迟或阻碍作用，继而导致青春期性发育不良，引发成年肥胖症男性性功能或生殖功能低下。
二、内分泌失调
肥胖症可引起机体内多种激素水平的改变，目前大多数相关研究涉及到的激素种类主要有促性腺激素、性激素结合蛋白、睾酮、雌二醇和抑制素B。Hart等[5]的研究表明，体质指数（bodymassindex，BMI）的增高会对男性的促黄体生成素、睾酮、抑制素B和双氢睾酮水平产生负面影响。Jensen等[6]对普通正常群体的精子质量和激素水平进行研究后发现，血清睾酮、性激素结合蛋白和抑制素B的水平可随BMI的增加而降低。Fui等[7]进一步证实了该理论。另有学者对BMI和睾酮的相互作用机制进行了研究，发现肥胖症会导致血清睾酮水平降低，低睾酮水平会促使男性发生肥胖症，适当减肥后血清睾酮水平又会有所回升[8]。
三、勃起功能障碍
勃起功能障碍（erectiledysfunction，ED）是指阴茎不能达到和（或）维持足够的勃起以获得满意的性生活超过3个月。ED严重影响了男性和配偶的生活质量，如今，ED已成为困扰全球男性的重要疾病之一。年世界范围内大约有1.52亿ED患者，预计到年，该数字将达到3.22亿[9]。Bacon等[10]的调查研究表明，肥胖症与勃起功能障碍有关联（RR=1.3）。Bal等[11]的研究表明，腹型肥胖与ED明显相关；肥胖症患者如果同时合并有甘油三酯水平的升高和高密度脂蛋白水平的下降，则其患ED的风险会进一步增高。另1项调查研究表明，79%的ED患者为超重或肥胖症患者。Heidler等[12]的1项纳入了位男性的断面研究指出，肥胖症、代谢综合征和腰臀比的增加是引起勃起分数下降的独立因素。而Zambon等[13]的研究也表明，严重的ED与肥胖症具有相关性。Khoo等[14]在给予了超重或肥胖症男性低脂低能量饮食后发现，体重降低能明显改善男性肥胖症患者的勃起功能。同时，肥胖症作为心血管疾病的危险因素,引发的心血管疾病也可引起男性勃起功能障碍，如迟发性性腺功能减退症和血管内皮功能障碍等。迟发性性腺功能减退症通过改变体内的睾酮与雌激素水平来引发继发性勃起功能障碍[15]；而阴茎血管内皮细胞功能障碍可导致一氧化氮合酶的合成能力下降，继而影响阴茎血管的扩张和充血。
四、精液质量
目前的研究主要通过检测精子的浓度、总精子数量、精液量、精子运动性和精子的形态学等常规精液指标来反映精液的质量。有调查表明，由男性精子质量问题导致不育的数量是由女性原因导致不育数量的3倍。Hammiche等[16]证实了超重和中心性肥胖对精液质量存在的负面影响，他们在检测了名低生育力男性的精子参数后发现，肥胖症患者的精液量、精子浓度、总活动精子数量与体重呈负相关性，并且在校正了受试者年龄、种族、吸烟、药物使用情况和体内叶酸水平后，该结论仍然成立。Jensen等[6]对名随机抽取的丹麦军队的男性新兵进行了调查，发现超重组中精子数目少于2×/L的比例为29%，高于对照组的22%。Magnusdottir等[17]对47名精液指标完全正常的男性进行了研究，发现精子的密度和总数与BMI存在明显的负相关性。而MacDonald等[18]通过Meta分析发现，BMI与精子的浓度和总精子数量无关，BMI的增加对精液各项参数均没有影响。关于精液质量与肥胖症相关性的研究争议颇多，但多数研究仍支持肥胖症对精液质量有负面影响的观点，而精液质量的下降必然会导致男性生育能力的下降。
五、精子DNA损伤与氧化性损伤
目前，许多基于人和动物的实验研究均表明，肥胖症与精子DNA损伤的增加密切相关。Dupont等[19]的研究表明，男性肥胖症患者精子DNA损伤的发生率较正常男性增高，BMI值的增加与线粒体活性和前向运动精子数的降低及DNA断裂的增加有关。Chavarro等[20]的研究也表明，男性肥胖症患者有更严重的精子DNA损伤情况。LaVignera等[21]对50名成年肥胖症男性和50名成年正常男性的精液参数和精子生殖细胞的氧化损伤情况进行了对比研究，发现超重和肥胖症男性含有的异常染色质的精子数量和含有DNA碎片的精子数量均较正常男性高。在动物研究方面，Erdemir等[22]发现，随着体重的增加，雄性肥胖小鼠血清中的活性氧含量增加。Bakos等[23]发现，雄性肥胖大鼠的精子细胞质和线粒体内活性氧含量和精子DNA的损伤率均较正常体重组增加，且肥胖症会降低大鼠精子获能及和卵子结合的能力。精液的活性氧主要来源于精液巨噬细胞，精子在遭受氧化损伤的过程中，精子DNA缺乏体细胞DNA的修复机制，精子DNA损伤后的修复能力较差。由于精子细胞膜富含不饱和脂肪酸且细胞质内仅有少量的酶可以中和活性氧，故精子细胞很容易受到活性氧的损伤。而肥胖症对精子DNA的完整性产生的负面影响，可能会造成诸如受精障碍和流产等较为严重的后果。
六、阴囊温度升高
精子在发生过程中对温度十分敏感，人类精子发生的最佳温度是34~35℃。正常男性的睾丸温度低于身体的核心温度。肥胖症患者由于运动减少、久坐不动的生活方式和下腹部、耻骨弓上方、精索、大腿等部位的脂肪沉积，导致阴囊温度升高，最终抑制精子的发生。睾丸温度过高不仅不利于精子的发生，还会导致精子质量的下降，严重者甚至会引起睾丸萎缩和生精停止。还有研究表明，通过切除不育患者的阴囊和耻骨弓上的脂肪，可使患者达到改善精子计数、精子活力和精子形态的目的，并可使20%的患者最终受孕[24]。在动物研究方面，Yaeram等[25]指出，阴囊温度升高会导致小鼠的精子计数降低、睾丸重量减轻和精子受孕能力下降。阴囊温度升高不仅会影响成熟精子，还会对精母细胞和早期精子产生不良影响，可能的机制主要有细胞凋亡和自噬，DNA损伤所引起的染色质改变和活性氧生成等。
七、瘦素
目前，瘦素对人类生殖功能的调节作用已成为国际生殖医学研究领域的热点问题之一。瘦素是肥胖基因的蛋白产物，主要由脂肪细胞分泌，通过与细胞膜上的瘦素受体相结合而发挥生物效应。当机体脂肪含量增加到一定程度时，白色脂肪组织就会分泌瘦素，并通过作用于下丘脑来引起食欲降低和摄食减少。因此，瘦素被认为是一种由白色脂肪组织分泌的信号物质，通过增加交感神经活性、促使机体储存的能量转化成热能释放，从而达到增加能量消耗、降低体重的目的。瘦素除了参与调节机体的能量代谢外，还在精子功能和受精能力的调节方面发挥着重要作用。Leisegang[26]的研究表明，肥胖症患者的血浆和精液瘦素水平均明显高于正常体重人群。Glander等[27]的研究也表明，不育人群的精浆瘦素水平明显高于正常人群。Ma[28]等发现，无精子症患者的血浆瘦素浓度较正常对照组明显增高，且与卵泡刺激素和黄体生成素的水平无明显关系，提示瘦素可能直接作用于睾丸，以此影响精子的生成。
八、睡眠呼吸暂停综合征
睡眠呼吸暂停综合征，主要特点是睡眠期间反复发生呼吸短暂停止，并因此导致血氧饱和度降低。肥胖症是睡眠呼吸暂停综合征的高危因素之一，相较于正常体重人群，肥胖症人群更容易罹患睡眠呼吸暂停综合征。BMI大于28kg/m2的肥胖症患者发生睡眠呼吸暂停综合征的几率高达41%[29]。睡眠呼吸暂停综合征不仅能使患者的睾酮和性激素结合蛋白水平低于正常人群水平，还会引起可逆的下丘脑–垂体–性腺轴功能紊乱，其严重程度与睡眠呼吸暂停综合征的严重程度有关。虽然睡眠呼吸暂停综合征患者仍然能够维持正常的睾酮分泌昼夜节律，但夜间睾酮的分泌会受到明显抑制。
九、性心理
ED是导致不育的因素之一。许多研究都证实肥胖症和ED密切相关。Folope等[30]的1项关于肥胖症患者生活质量的研究表明，肥胖症患者的生命质量较正常人低，且易存在焦虑和（或）抑郁情绪，而合并有ED的肥胖症患者抑郁更加频发。肥胖症患者会因他们的体型或体重受到指责和歧视而产生自卑、消极的自我认识，缺乏信心，以致产生性欲下降、无法享受性生活、性行为难度加大甚至避免性接触等问题。
十、总结
肥胖症会引起男性生育力下降或不育已经成为共识，但病理生理机制十分复杂，明确这些机制能更好地帮助我们攻克这一难题。虽然针对肥胖症引起男性不育的治疗手段和方法十分有限，但很多研究者仍然在如何预防、治疗这一疾病方面做出了大量的工作和探索，并取得了一些成绩。研究表明，通过节食、改变生活习惯等方式减轻体重后，不育的肥胖症患者的精子DNA完整性得以增加，血液激素水平得以改善，精浆中的抗氧化成分得以提高[31]。Reis等[32]的1项针对减肥手术后患者的随访研究表明，术后24个月内患者减轻体重后的性功能、血睾酮水平、血卵泡刺激素水平均有明显升高，血催乳素水平有明显下降。此外，Corona等[33]的1项Meta分析表明，肥胖症患者通过减肥手术或者低卡路里饮食减轻体重后，血性激素结合蛋白、血睾酮水平均表现为明显上升，血雌二醇水平表现为明显下降。
总之，已经有大量研究证据证实了肥胖症和男性不育存在着密不可分的关系。在人群生育率不断下降的现代社会，研究肥胖症影响男性不育的具体机制和病理生理过程具有极其重要的临床价值，对于进一步预防和治疗男性不育有着重要的社会意义，因此，该领域应当得到更多的研究和北京白癜风研究中心北京哪个医院医白癜风
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