天生容易发胖NatureMedicie

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肥胖是一种疾病，不仅影响个人形象，还会影响身体的健康，目前全世界估计6.5亿人患有这种疾病。这种状况带来的最大挑战之一是弄清楚人们为什么会变胖，以及为什么有些人比其他人更容易肥胖，甚至有些人吃的很少也容易发胖，并不是他们的意志不强，因为肥胖也受一些遗传因素的影响。近日对瘦素（一种调节食欲的激素）的一项新研究揭示了一种导致肥胖的遗传机制，这些发现可以帮助识别出患有肥胖疾病的个体。

洛克菲勒大学的科学家与西奈山医学院合作者发现，在老鼠身上，调节瘦素分泌的细胞机制发生改变，可能会导致一种肥胖，而这种肥胖可以用瘦素疗法进行治疗。来自人类遗传学研究的证据进一步表明，类似的机制可能导致一部分患者肥胖。该研究结果已于-3-6发表在《NatureMedicien》杂志上。

瘦素是如何调节肥胖的

瘦素由脂肪细胞产生，能够控制饥饿感。血液中瘦素的含量，以及大脑对瘦素的反应，有助于决定一个人会增加多少体重。25年前，洛克菲勒科学家MarilynM.Simpson教授发现了瘦素。研究助理兼新报告的主要作者OlofDallner表示：“我们已经了解了很多关于瘦素蛋白的知识，但是围绕它的作用机制却一直是一个谜。”

瘦素蛋白的基因编码受相邻的DNA序列和调控因子的调控，这些调控因子在脂肪细胞中激活瘦素基因，并控制瘦素的生成量。在探索这一过程的过程中，Dallner和他的同事们将注意力集中在其中一个调节因子上，即长链非编码RNA(longnon-codingRNA，简称lncRNA)。

当研究人员设计了没有这种特定lncRNA的老鼠，并喂它们高脂肪食物时，老鼠变胖了，但它们的脂肪细胞产生的瘦素水平明显减少。这一不寻常的发现向科学家们表明，如果没有lncRNA的帮助，瘦素基因无法表达正常水平的瘦素。相比之下，一组喂食相同食物的对照组小鼠体重增加，并产生了预期水平的瘦素。

此外，当这些低瘦素小鼠接受瘦素注射治疗时，它们的体重减轻了——换句话说，瘦素“治愈”了它们。研究人员说，这提出了一种令人兴奋的可能性，即一些由类似的基因异常导致肥胖的人也可以通过瘦素疗法减肥。(瘦素的一种药物形式在年获得了美国食品和药物管理局FDA的批准。)

一项名为“全基因组关联研究”(GWAS)的大型研究的数据也证明了这一点，数据显示可能有肥胖人群存在这种潜在的瘦素抑制突变。该研究包括4.6万多人的完整基因图谱。研究发现lncRNA发生改变的人，瘦素水平较低。

一种潜在的治疗方法

Dallner说，目前尚不清楚有多少肥胖患者的疾病可能是瘦素基因失调造成的，但有理由相信，瘦素可能导致多达10%的肥胖病例。

对于在该项目上工作了9年的Dallner来说，肥胖人群的异质性——不同的人因为不同的原因而肥胖——是这项研究中最有趣的发现。他说:“对我来说，最重要的是我们开始研究老鼠体内的瘦素基因，最后得出结论，不同的机制可能导致人类肥胖。”

他进一步解释说：“大多数肥胖的人会对瘦素产生抗药性(瘦素通常会抑制他们的食欲)，因为他们有很多脂肪。脂肪细胞产生大量瘦素，随着激素的累积，大脑似乎停止了对瘦素的反应。但是有很多肥胖的人，瘦素仍然相对较低，我们认为可能是由于一些人拥有这些或类似的基因变异，影响瘦素基因的表达。这使得他们从很小的时候就开始摄入更少的瘦素，这让他们比其他人更饥饿。”

然而，这些人对这种激素仍然很敏感，早期的临床研究表明，瘦素水平较低的肥胖者在接受瘦素治疗后，体重确实显著减轻。但到目前为止，人们还不清楚这些病例背后可能的机制。

Dallner说：“虽然lncRNA和瘦素基因之间的确切相互作用还不清楚，但毫无疑问，这两者是有联系的。当我们研究lncRNA时，我们意识到它完全与瘦素共同调控。它在瘦素表达的地方表达。瘦素下降时，lncRNA下降，反之亦然。”

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